在《自然·醫學》雜志上，加拿大多倫多大學醫學科學研究所和多倫多兒童醫院的研究人員發表了他們的III期雙盲安慰劑對照試驗結果[1]。對于接受過顱腦放療的兒童腦瘤患者來說，相比安慰劑，二甲雙胍明顯提高了他們的工作記憶和陳述記憶功能，修復了白質的損傷。
哺乳動物的大腦中有常駐的神經前體細胞，在神經發育中起重要作用，也是大腦神經損傷修復的潛力候選。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ??? ?圖片來自pixabay.com? ? ? ?? ? ? ? ? ?
在小鼠中，誘導內源神經前體細胞（NPC）的增殖和分化，可以促進鼠腦的神經修復[2,3]，但這種途徑在人類中還沒有得到證實。而二甲雙胍之前被發現可以通過激活NPC中的非典型蛋白激酶C（aPKC）-CREB結合蛋白途徑促進神經發生，在腦損傷的新生小鼠中，二甲雙胍也促進了NPC激活、神經發生和少突膠質細胞的增加，改善了運動系統和認知功能[4,5]。
這次，研究人員也是先在小鼠中進行了實驗，他們給少年小鼠（出生后17天）進行了頭部放射治療，在治療后1-2天，小鼠腦室下區（SVZ）和海馬齒狀回（DG）的神經干細胞分別減少了53%和75%，5周后，SVZ的神經干細胞基本恢復到初始水平，但DG區域仍然還有44%的減少。
但是如果讓小鼠在放療后1天就開始服用二甲雙胍，一直服用25天，小鼠DG區域的神經干細胞水平得到了完全的恢復！對于成熟的神經元來說，二甲雙胍的恢復作用只在雌性小鼠中效果顯著。
研究人員還發現，放療對雌性小鼠和雄性小鼠的大腦功能影響有所不同，放療后，雌性小鼠在Y迷宮實驗中表現差勁，表明工作記憶能力受損，而雄性小鼠在新地點識別實驗中表現差勁，表明空間記憶能力受損。二甲雙胍治療后，雌性小鼠的工作記憶能力得到恢復，但雄性小鼠的空間記憶能力沒有。
Y迷宮的雌性小鼠（o）和雄性小鼠（p）的空白對照組、放療組和放療+二甲雙胍組試驗結果
但在雌性小鼠中的效果還是支持研究人員開展了臨床試驗，這是一項交叉試驗，共有24名接受過顱腦放療的兒童腦瘤患者參與?；颊弑环譃?組，一組先二甲雙胍再安慰劑，另一組先安慰劑再二甲雙胍，分別治療12周，在交換治療方式時，有10周的洗脫期。
試驗過程
在治療期間，沒有出現與二甲雙胍相關的嚴重不良事件，最常見的不良事件包括嘔吐、腹瀉、頭痛疲勞和惡心，二甲雙胍治療期間每個患者平均發生了2.5個不良事件，安慰劑則為1.6個。
研究人員使用不同的測試對患者受損的工作記憶、陳述記憶和信息處理速度這三類認知功能的恢復情況進行了分析，結果顯示，二甲雙胍的效果要明顯好于安慰劑，尤其是工作記憶和陳述記憶，而且先二甲雙胍再安慰劑的患者，認知功能的恢復狀況要好于先安慰劑再二甲雙胍的患者。
這一點可能是因為，受腫瘤和手術的影響，患者有一部分本身就存在較嚴重的急性腦損傷，而這些患者在前12周的治療中被分配到二甲雙胍治療的比較多。
研究人員還對患者的大腦進行了掃描，主要關注了胼胝體白質和海馬體血流量。胼胝體與腦室下區NPC相接，還包含少突膠質細胞前體細胞，掃描結果顯示，先二甲雙胍再安慰劑治療的，比先安慰劑再二甲雙胍治療的患者軸突水含量（AWF）更高，AWF是白質損傷的一個敏感性指標，它的升高表明二甲雙胍使得胼胝體白質的損傷得到了修復。
圖片來自pexel.com
在小鼠實驗中，研究人員觀察到了DG區域新神經元的發生，在患者中，他們測試了患者治療后海馬體血流量的變化，因為細胞增殖和血管生成與海馬體血流量增加有關，能夠反映神經生成的情況[6]。但無論是左海馬體還是右海馬體，研究人員都沒有觀察到明顯的血流量的不同。
結合臨床試驗和動物實驗的結果，研究人員認為，二甲雙胍治療對于放療后的兒童腦瘤患者是可以耐受且安全性良好的，也初步顯示出了對認知功能的恢復，這和之前發現的服用二甲雙胍的2型糖尿病老年患者癡呆發病率低，視聽記憶能力更強相呼應[7,8]。
未來，還需要患者更多，隨訪時間更長的III期臨床試驗來對這個結果進行驗證。
本文轉自：奇點網公眾號專輯《進擊的二甲雙胍》